Transflamace - Transflammation

Transflamace popisuje postup, kterým vrozená imunitní odpověď mechanismy ovlivňují epigenetický plasticita buňky během přeprogramování jader. Tento jev je nezbytný pro dediferenciaci a somatická buňka do pluripotentní buňky (indukce indukovaného pluripotentního kmenová buňka, iPSC) a také při transdiferenciaci terminálně diferencované buňky na jinou terminálně diferencovanou buňku.[1][2]

Objev

Proces translamace byl poprvé diskutován Lee et al. v roce 2012 ve vztahu k účinnosti přeprogramování somatických buněk na pluripotentní buňky pomocí virových a nevirových přístupů.[1]

iPSC lze připravit z člověka fibroblasty použitím retrovirového konstruktu s transkripčními faktory Oct3 / 4, Sox2, c-Myc a Klf4 podle Takahashi, Yamanaka.[2] Tyto vektory však nejsou zcela bezpečné a mohou se náhodně integrovat do DNA buněk a narušit stabilitu genomu.[3] Z tohoto důvodu se v současné době vyvíjejí nové metody přenosu (neintegrační metody). Jednou z dostupných možností je přenos malých proteinů nebo penetračních peptidů přes membránu, což je bezpečnější, ale výtěžek je asi 10 až 100krát nižší než u virových přístupů.[4] Tyto závěry naznačují, že přenos transkripčního faktoru virovým vektorem zvyšuje účinnost přeprogramování a procesy, které se podílejí na tomto jevu a ovlivňují epigenetické modifikátory, se souhrnně označují jako translamace.[1][5][6]

Proces zánětu

Schéma transflamace

Virový vektor stimuluje receptory rozpoznávání vzorů (PRR): receptory podobné mýtnému (TLR) nebo receptory podobné RL-I (RLR), které spouštějí protizánětlivou signalizaci vrozené imunity a následně aktivují transkripční faktory NF-κβ a IRF3. Tyto faktory se podílejí na remodelaci chromatinu v jádru.[6] Výsledkem je uvolňování chromatinu a usnadnění transkripčních faktorů pro vazbu genů.[5]

Signalizace pomocí kyslíkových a dusíkatých radikálů (ROS, NOS) zvyšuje zánětlivou reakci generováním dalšího nebezpečného molekulárního vzorce (DAMP), který se také podílí na úspěšném přeprogramování buněk.[6] Indukovatelná NO syntáza (iNOS) je zodpovědná za tvorbu dusíkových radikálů v buňce a aktivuje se po navázání NF-kB na promotor.[6]

iPSC tvoří kyslíkové radikály pouze v počáteční fázi přeprogramování. Později oxidační aktivita zeslabuje a dochází k regulaci antioxidačních enzymů. Správné načasování a množství ROS / NOS je rozhodující pro celkovou efektivitu procesu. Buňka stimulovaná poly I: C (syntetický agonista receptoru TLR3) nízkými dávkami poly I: C zvyšuje produkci iPSC, ale vyšší hladiny snižují IPSC. To znamená, že pokud je vrozená imunitní odpověď potlačena nebo je nepřiměřeně velká, buňka nebude přeprogramována („zóna Zlatovláska“).[7]

Reference

  1. ^ A b C Lee, Jieun; Řekl, nacista; Hunter, Arwen; Au, Kin Fai; Wong, Wing H .; Mocarski, Edward S .; Pera, Renee Reijo; Yakubov, Eduard; Cooke, John P. (říjen 2012). „K efektivnímu přeprogramování jaderných zbraní je nutná aktivace vrozené imunity“. Buňka. 151 (3): 547–558. doi:10.1016 / j.cell.2012.09.034. PMC  3506423. PMID  23101625.
  2. ^ A b Takahashi, Kazutoshi; Tanabe, Koji; Ohnuki, Mari; Narita, Megumi; Ichisaka, Tomoko; Tomoda, Kiichiro; Yamanaka, Shinya (listopad 2007). "Indukce pluripotentních kmenových buněk z dospělých lidských fibroblastů definovanými faktory". Buňka. 131 (5): 861–872. doi:10.1016 / j.cell.2007.11.019. hdl:2433/49782. PMID  18035408. S2CID  8531539.
  3. ^ Yoshihara, Masahito; Hayashizaki, Yoshihide; Murakawa, Yasuhiro (únor 2017). „Genomická nestabilita iPSC: výzvy ke klinickým aplikacím“. Recenze a zprávy o kmenových buňkách. 13 (1): 7–16. doi:10.1007 / s12015-016-9680-6. ISSN  1550-8943. PMC  5346115. PMID  27592701.
  4. ^ Seo, Bong; Hong, Yean; Do, Jeong (03.03.2017). „Buněčné přeprogramování pomocí proteinů a peptidů pronikajících buňkami“. International Journal of Molecular Sciences. 18 (3): 552. doi:10,3390 / ijms18030552. ISSN  1422-0067. PMC  5372568. PMID  28273812.
  5. ^ A b Meng, Shu; Chanda, Palas; Thandavarayan, Rajarajan A .; Cooke, John P. (10.7.2018). „Transflamation: How Inted Immune Activation and Free Radicals Drive Nuclear Reprogramming“. Antioxidanty a redoxní signalizace. 29 (2): 205–218. doi:10.1089 / ars.2017.7364. ISSN  1523-0864. PMC  6003401. PMID  29634341.
  6. ^ A b C d Meng, Shu; Chanda, Palas; Thandavarayan, Rajarajan A .; Cooke, John P. (říjen 2017). „Transflamation: Inate immimine signaling in nuclear reprogramming“. Recenze pokročilého doručování drog. 120: 133–141. doi:10.1016 / j.addr.2017.09.010. PMC  5705345. PMID  28916494.
  7. ^ P. Cooke, John; T. Atkins, Johnique (01.05.2018). „Transflamation: New Frontier In Regenerative Medicine“. Trendy vědy. doi:10.31988 / SciTrends.16176.